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企業(yè)展示炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）是一種慢性、非特異性腸道疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）和克羅恩病（Crohn's Disease，CD）兩種主要亞型[1]，臨床主要表現(xiàn)為慢性腹瀉、粘液膿血便、腹痛及直腸出血等癥狀[1-2]。潰瘍性結(jié)腸炎的病變通常局限于結(jié)腸黏膜層和黏膜下層，呈連續(xù)性分布，多從直腸開始并向近端結(jié)腸蔓延；而克羅恩病則可累及全消化道，其炎癥為非連續(xù)性、透壁性，最常累及部位為末端回腸、結(jié)腸和肛周區(qū)域。盡管兩種疾病在病理特征上存在差異，但均具有病程遷延、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。
近年來，我國IBD發(fā)病率持續(xù)攀升。2013年克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率分別為0.46/10萬和1.33/10萬；至2021年，現(xiàn)存患者已達(dá)16.8萬，年新增患者約2.5萬，死亡人數(shù)約0.56萬。盡管我國IBD發(fā)病率低于全球其他地區(qū)，但近年來50-59歲人群的發(fā)病率已居首位，且老年患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[2]。截至2025年，我國現(xiàn)存IBD患者總數(shù)約為150萬。但因目前，IBD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[3]，臨床上仍缺乏根治手段。因此，在非臨床研究階段，建立一種重復(fù)性好且能高度模擬臨床病理特征的動(dòng)物模型，對于IBD藥物研發(fā)至關(guān)重要。
有濟(jì)醫(yī)藥已成功建立并系統(tǒng)驗(yàn)證了多種IBD藥效動(dòng)物模型，能夠從不同機(jī)制和病程階段模擬臨床IBD的病理特征。本文將以如下四種經(jīng)典化學(xué)誘導(dǎo)模型為例，闡述其構(gòu)建方法、模型特點(diǎn)及在臨床前藥效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用，以期為IBD藥物研發(fā)提供可靠的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型支持。
一、TNBS誘導(dǎo)急性結(jié)腸炎模型
2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎模型是一種經(jīng)典的半抗原-佐劑型模型。通過TNBS-乙醇溶液灌腸，采用“先破壞黏膜屏障、再引發(fā)半抗原化”兩步法，可在大鼠結(jié)腸內(nèi)迅速誘發(fā)以Th1/Th17細(xì)胞介導(dǎo)的透壁性炎癥，有效模擬克羅恩病的關(guān)鍵臨床與病理特征，是IBD藥效研究中最常用、最經(jīng)典的免疫驅(qū)動(dòng)模型。
圖1. TNBS誘導(dǎo)急性潰瘍性結(jié)腸炎模型
疾病活動(dòng)指數(shù)（Disease Activity Index，DAI）是評(píng)價(jià)IBD模型嚴(yán)重程度的經(jīng)典指標(biāo)，由體重下降評(píng)分、糞便性狀評(píng)分和便血評(píng)分三項(xiàng)組成， DAI=（體重分+大便分+便血分）。TNBS造模后，模型動(dòng)物的DAI評(píng)分顯著升高，結(jié)腸重量增加、長度縮短，結(jié)腸/體重比值上升，同時(shí)Treg細(xì)胞含量增加。組織病理學(xué)檢查可見結(jié)腸黏膜出現(xiàn)輕度至重度損傷，主要表現(xiàn)為黏膜上皮缺失和（或）鱗狀上皮化生，固有層腺體及杯狀細(xì)胞數(shù)量減少、腺體再生性增生，以及固有層水腫和炎癥細(xì)胞浸潤等。如圖1所示，干細(xì)胞治療可有效降低結(jié)腸組織損傷評(píng)分。
二、TNBS誘導(dǎo)慢性結(jié)腸炎模型
圖2. TNBS誘導(dǎo)慢性潰瘍性結(jié)腸炎模型
如圖2所示，經(jīng)TNBS長期反復(fù)誘導(dǎo)后，大鼠大鼠DAI評(píng)分顯著增加，結(jié)腸/體重比值及結(jié)腸損傷程度升高，結(jié)腸長度縮短。病理結(jié)果顯示，結(jié)腸粘膜呈現(xiàn)輕度至重度黏膜層病變，除急性期表現(xiàn)外，還可見明顯的纖維組織增生。干細(xì)胞治療后，可有效降低DAI評(píng)分，減輕結(jié)腸組織損傷。
三、DSS誘導(dǎo)急性潰瘍性結(jié)腸炎模型
硫酸葡聚糖鈉鹽（Dextran Sulfate Sodium，DSS）是一種高分子量（36~50 kDa）、帶負(fù)電荷的硫酸化多糖。將其溶于飲水中供動(dòng)物自由飲用，可直接接觸并破壞結(jié)腸上皮細(xì)胞膜及緊密連接，使腸道通透性瞬間增加600倍以上。通常采用3~5% DSS溶液連續(xù)自由飲水7天，可快速復(fù)制出急性、彌漫性、出血性結(jié)腸炎。該模型以先天免疫軸激活為主，修復(fù)周期短，是評(píng)價(jià)小分子藥物、核酸藥物、益生菌及腸屏障保護(hù)劑的經(jīng)典急性UC模型。
圖3. DSS誘導(dǎo)急性潰瘍性結(jié)腸炎模型
在DSS誘導(dǎo)的急性模型中，模型動(dòng)物體重顯著下降，DAI評(píng)分顯著升高，同時(shí)結(jié)腸重量及結(jié)腸組織中髓過氧化物酶（Myeloperoxidase, MPO）含量增加，結(jié)腸長度縮短。如圖3所示，美沙拉嗪緩釋顆粒治療后，可有效降低DAI評(píng)分、結(jié)腸重量及MPO含量。
四、DSS誘導(dǎo)慢性潰瘍性結(jié)腸炎模型
DSS誘導(dǎo)慢性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）模型的核心思路是“周期性給藥-緩解-再復(fù)發(fā)”。通過多次“DSS給藥期-清水恢復(fù)期”循環(huán)，使動(dòng)物結(jié)腸黏膜在“損傷-修復(fù)-再損傷”的過程中，逐漸出現(xiàn)持續(xù)炎癥、隱窩結(jié)構(gòu)萎縮、纖維化及腸系膜淋巴結(jié)腫大，從而成功模擬人類慢性UC的典型“緩解-復(fù)發(fā)”病程。
圖4. DSS誘導(dǎo)慢性潰瘍性結(jié)腸炎模型
結(jié)語
有濟(jì)醫(yī)藥藥效部門在炎癥性腸病的藥效學(xué)評(píng)價(jià)方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，廣泛應(yīng)用TNBS、DSS等化學(xué)誘導(dǎo)劑構(gòu)建急、慢性動(dòng)物模型，高效推進(jìn)新藥研發(fā)進(jìn)程。目前，多個(gè)基于此類模型評(píng)價(jià)的項(xiàng)目已成功獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，可為合作伙伴在IBD相關(guān)新藥研發(fā)中提供強(qiáng)有力的臨床前藥效學(xué)研究支持。
